中國科學技術大學在立體發散性合成領域取得重要進展
多手性中心化合物廣泛存在於具有生物活性的天然產物以及藥物分子中,發展高效高選擇性不對稱合成方法,同時實現相鄰立體中心的相對和絕對構型的精準控製,可快速提供手性先導化合物或天然產物的所有立體異構體,並為研究立體結構—活性關係提供手性物質基礎。
近期,中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家研究中心郭昌教授研究團隊實現了係列立體發散性炔丙基取代反應。相關成果近日以“Combining nickel and squaramide catalysis for the stereodivergent α-propargylation of oxindoles”和“ Catalytic stereodivergent total synthesis of amathaspiramide D”為題先後發表於《自然•合成》雜誌(Nat. Synth. 2022,1, 322–331;Nat. Synth. 2022,1, 393–400)。
研究人員開發了一種金屬/有機小分子協同催化立體發散性合成策略,從相同的反應原料出發,通過改變鎳或方酰胺手性催化劑的構型,以高產率、高立體選擇性實現炔丙基取代產物所有四種立體異構體的合成(圖1)。基於該合成策略,實現了天然產物(-)-Physovenine、(-)-Esermethole和(-)-Physostigmine的立體選擇性合成,展現了良好的應用前景。
圖1.鎳/方酰胺聯合催化立體發散式炔丙基化反應
此外,研究人員還發展了一類新型雙金屬協同催化立體發散性合成策略,通過Ni/Cu雙金屬協同催化體係,兩種金屬手性催化劑分別活化兩種底物並控製手性中心的立體構型,以優異的對映選擇性和非對映選擇性合成了具有相鄰手性中心季碳氨基酸衍生物的所有四個立體異構體(圖2)。基於統一的合成路線,精準可控地實現了天然產物amathaspiramide D的立體發散性全合成,充分證明了該類方法在立體多樣性導向合成中的應用前景。
圖2.天然產物amathaspiramide D的立體發散性全合成
兩篇論文的第一作者分別是合肥微尺度物質科學國家研究中心博士研究生胡慶東以及何卓卓、彭淩子(共同一作)。該工作得到了國家自然科學基金委、安徽省自然科學基金委、中國科學技術大學以及合肥微尺度物質科學國家研究中心的支持。
(來源:中國科學技術大學)
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