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海南大學駱清銘院士揭示阿爾茲海默症短期學習記憶障礙的神經環路機製
阿爾茲海默症(AD)患者存在明顯的短期記憶障礙，這種記憶障礙可通過AD動物模型的物體識別記憶實驗模擬出來。海南大學駱清銘院士、華中科技大學武漢光電國家實驗室李向寧研究團隊通過熒光顯微光學切片斷層成像 (fMOST) 技術揭示了AD疾病中短期學習記憶障礙的神經環路機製。研究論文《Acetylcholine deficiency disrupts extratelencephalic projection neurons in the prefrontal cortex in a mouse model of Alzheimer’s disease》（《AD小鼠膽堿缺乏導致前額葉皮層神經元功能障礙》）於2月22日發表於Nature子刊《Nature Communications》（《自然·通訊》）。
駱清銘院士和李向寧教授為共同通訊作者。華中科技大學孫慶濤博士和海南大學張建平博士後為並列第一作者。
多個研究表明AD患者的短期記憶障礙與前額葉皮層（PFC）紊亂相關：樹突棘密度和樹突複雜性降低。AD患者中支配PFC腦區的基底前腦膽堿能神經元退化。小鼠PFC中給予M1型膽堿能受體激動劑可有效提高動物的認知能力。
駱清銘院士發現，6月齡AD模型小鼠與新物體接觸的時間減少，表明存在短期記憶障礙。fMOST技術係統結合Fezf2-Cre工具小鼠（標記ET神經元）發現mPFC區域ET神經元主要投射到背側紋狀體、基底前腦、邊緣丘腦、外側下丘腦和中腦等區域。
通過光纖鈣成像技術記錄發現：在短期記憶實驗中，在與（新或舊）物體進行接觸過程中正常小鼠和AD模型小鼠mPFC區域ET神經元均激活，但AD模型小鼠的ET神經元活性增強較弱一些。通過光遺傳技術激活該腦區ET神經元後能夠改善這種記憶障礙，進一步表明mPFC區域ET神經元參與AD疾病中的短期學習記憶障礙進程。
在物體識別記憶實驗中小鼠經曆訓練（記憶形成期）、記憶鞏固期、測試期（記憶表達）。光抑製正常小鼠mPFC區域ET神經元後並不影響短期記憶的形成和鞏固，但損害了記憶的表達。意外的是，在光激活該類型神經元後並沒有出現增強記憶表達，反而損害了記憶的表達。
免疫熒光實驗發現在物體識別記憶實驗中前嗅核、無名質區（SI）、VTA、黑質、乳頭上核（SUM）等腦區神經元活性明顯增加（這些腦區均為mPFC投射下遊），而在AD模型小鼠中 SI、VTA和SUM區域神經元活性降低。
光激活mPFCSUM環路後能夠明顯改善AD模型小鼠的短期記憶障礙，抑製該神經環路後正常小鼠的短期記憶出現障礙。但光激活mPFCSI環路或mPFCVTA環路均不影響短期學習記憶。
駱清銘院士與研究人員通過注射攜帶乙酰膽堿指示劑的AAV病毒實現光纖記錄mPFC腦區ET神經元乙酰膽堿水平的變化，結果發現AD模型小鼠在短期學習記憶實驗中ET神經元乙酰膽堿水平降低。
通過逆行示蹤病毒發現AD模型小鼠中mPFC腦區ET神經元接受水平角帶核（HDB）膽堿能輸入減少。光激活HDB投射到mPFC腦區膽堿能輸入能夠改善AD模型小鼠的短期學習記憶障礙，進一步證實mPFC腦區膽堿能輸入缺陷引起短期學習記憶障礙。
圖1：乙酰膽堿熒光探針檢測在短期記憶學習中的變化
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