南京大學醫學院郭保生副教授、蔣青教授團隊與石雲教授團隊發現了骨腦軸代謝紊亂加速病理狀態下認知功能損傷的新調控機製，這是國際上首次發現骨質疏鬆可加速認知功能衰退，為臨床治療阿爾茲海默症等提供新思路。相關研究成果於2月26日在線發表於國際頂級期刊《自然·代謝》（Nature Metabolism）。

　　該研究發現骨細胞源性Sclerostin可以通過血腦屏障抑製Wnt/β-catenin通路，加重衰老和阿爾茲海默症進展過程中的認知能力下降。該成果不僅揭示了骨腦軸代謝紊亂在阿爾茲海默症等疾病過程中認知功能損傷的機製，也豐富了器官之間相互調控的理論基礎，為臨床治療阿爾茲海默症等神經退行性疾病提供新的思路。

　　“我們在臨床上經常發現，老年人尤其是女性因為骨質疏鬆導致骨折，同時也伴隨認知功能下降等問題。”蔣青介紹，當人體骨質疏鬆後，骨骼會釋放一種東西，也就是骨硬化蛋白。患者血液檢測結果顯示，骨硬化蛋白成分增多，在腦脊液檢測裏，骨硬化蛋白濃度也顯著上升。“針對這一現象，我們立刻展開進一步研究。”

　　“我們的研究成果表明，對於健康的老年人而言，骨硬化蛋白進入大腦後會損傷認知功能，如果是老年癡呆患者，則會進一步加重他的病情。”蔣青表示近年來的研究發現阿爾茲海默病進展過程中的認知功能損傷和骨代謝異常具有顯著相關性。“但是，骨質疏鬆是否會對人的大腦有影響，損傷我們的認知功能，它們之間是否有內在關聯，國際上一直未有一個明確的解釋，我們的研究成果在國際上是第一次發現。”

　　實際上，骨骼除了具有運動、支持的作用外，其作為一種非典型內分泌器官，在維持機體穩態平衡中起到重要作用。該團隊研究發現，在認知功能保持正常的住院患者中，隨年齡增長，腦脊液中sclerostin濃度顯著上升。sclerostin作為主要由骨細胞表達分泌的蛋白，在老年小鼠皮質骨中表達顯著上調，這與腦脊液中濃度增加相一致。進一步研究發現，老年小鼠骨細胞分泌的sclerostin可通過血腦屏障，與神經元細胞表麵Lrp6受體結合，參與到隨年齡增長的中樞神經元Wnt/β-catenin信號抑製過程。之後研究者通過構建骨細胞特異性Sost基因編輯小鼠模型，明確sclerostin蛋白通過抑製中樞神經元細胞Wnt/β-catenin信號，損害神經元突觸可塑性和完整性，從而加速認知功能衰退。此外，Wnt/β-catenin信號在阿爾茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）的發病機製中起到重要作用，隨後研究者通過在AD模型小鼠和細胞實驗中的研究，明確靶向增加骨細胞源sclerostin蛋白濃度，能通過Lrp6/β-catenin/β-secretase (BACE1) 途徑促進Amyloid β（Αβ）蛋白的表達分泌，加速澱粉樣板塊的形成，加重阿爾茨海默症模型小鼠認知功能的損傷，這一結論與臨床患者數據分析結果相一致。

　　德累斯頓工業大學內分泌科Lorenz Hofbauer 教授在同期發表的研究簡報中對該研究工作高度評價，他認為“這是一篇出色的論文，提供了令人信服的實驗證據，闡明了骨細胞源性sclerostin蛋白在神經退行性疾病中的作用及其機製，證明用於治療嚴重骨質疏鬆症的sclerostin中和抗體具有治療阿爾茨海默症的潛能。總體而言，這是一項令人興奮的研究，為骨細胞生物學與神經退行性疾病之間的強有力機製聯係提供了支持。這項研究可能在阿爾茨海默症及類似衰老相關神經退化性疾病的預防或治療方麵具有廣泛的影響。”

　　該研究團隊的成員主要為南京大學醫學院從事基礎研究的師生和南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科、骨科的醫生，該團隊在器官之間相互調控的研究一直走在國際前沿，從開始研究到最終出成果，他們花費了6年多時間。南京大學醫學院郭保生副教授、蔣青教授和石雲教授為文章通訊作者，南京大學醫學院博士研究生石天舒、沈思虞和施勇為論文的共同第一作者。該研究獲得國家自然科學基金重大項目、國家重點研發計劃等項目支持。

　　蔣青表示，“接下來，我們準備做多中心的臨床研究，一旦多中心研究成果證明了基礎研究成果，將會為臨床治療阿爾茲海默症等神經退行性疾病提供新的思路。傳統的治療理念就是，治療骨質疏鬆就隻是針對骨頭，但是我們的新發現突破了傳統的治療理念，可以骨科和神經科‘雙管齊下’，達到較好的預防或治療效果。”