酗酒行為是全球範圍內導致死亡和殘疾的主要原因。國際衛生組織（WHO）2018年的報告顯示，全球每年因為酒精濫用造成的死亡人數超過三百萬人，並占據了全球疾病和損傷負擔總量的5%。該報告同時顯示，在20-39歲年齡組中約有13.5%的死亡與酒精使用有關。因此，對青少年早期酗酒行為形成原因及幹預手段的研究和探索尤為重要。

　　近日，複旦大學類腦智能科學與技術研究院青年研究員賈天野和教授馮建峰，以及英國劍橋大學教授Trevor Robbins共同領銜的國際合作團隊，在大樣本縱向人類青少年隊列中成功驗證了最新的動物酗酒行為的神經調控模型，並結合人類影像行為數據的進一步分析結果，提出了內側眶額葉（mOFC）對危機響應中樞“背側導水管周圍灰質”（dPAG）調控失調導致酒精濫用的雙通路模型：如果飲酒時dPAG的響應受到了抑製，會導致個體忽略負麵信號而產生強迫性（Compulsive）酒精濫用，但反過來常態下dPAG興奮度過高的個體也更容易藉由酒精使用來衝動性的逃避當下狀況（即Urgency），進而導致衝動性（Impulsive）酒精濫用（如圖）。

　　北京時間2月4日，相關研究成果以《內側眶額葉與背側導水管周圍灰質調控神經網絡在人類酒精濫用中的作用》（“Neural network involving medial orbitofrontal cortex and dorsal periaqueductal gray regulation in human alcohol abuse”）為題發表於《科學》雜誌子刊《科學進展》（Science Advances）。

　　該研究通過對比特定任務狀態下的功能連接和一般狀態的靜息態功能連接，揭示了mOFC-dPAG這一負麵刺激調控網絡在過度激活和過度抑製狀態下都可能誘發酒精濫用這一全新的神經機理（如圖）。

　　“此項研究和之前在小鼠上的相關研究一道，揭示了負麵信息處理（以及由此帶來的緊迫感）相關的神經係統在理解酒精使用和濫用機製上具有極其重要的意義，並顯著區別於傳統上的‘中腦-邊緣’獎賞係統”。英國皇家學會院士、英國醫學科學院院士、美國國際神經科學協會主席、劍橋大學Barry Everitt教授對此評論道。

　　2018及2019年發表在《科學》雜誌上的多個動物模型發現，一個包括了大腦皮層上腦區內側前額葉(mPFC)，以及皮層下腦區紋狀體(NAcc)、杏仁核中央核(CeA)以及背側導水管周圍灰質(dPAG)的神經調控環路可能與鼠類的酗酒行為有關。受到這些研究的啟發，研究組首先在大樣本人類青少年縱向數據IMAGEN中驗證了動物模型中的結果，發現僅僅在受到“相對懲罰”的狀態下，mOFC對dPAG的抑製性調控在14歲和19歲都與酗酒行為的升高有關，這與Siciliano 及其同事發表在2019年《科學》雜誌上的動物模型結果完全吻合，即抑製對dPAG信號輸入，會使得人或動物忽略負麵刺激進而產生“強迫性”酗酒行為。與此同時，受到“相對懲罰”狀態下mOFC對CeA的抑製性調控的減弱，也會增強14歲個體的酗酒行為，這一發現也印證了Augier等人發表在2018年《科學》雜誌上的動物模型結果。

　　另一方麵，研究組也發現，在19歲個體的靜息態（即無外界刺激）條件下，mOFC對dPAG，CeA以及NAcc的過度激活調控與酗酒行為的升高有關，並且這一致病機理由酗酒行為的重要風險指標“逃離當下狀況的緊迫感‘’（即urgency）從中介導。研究組同時發現，mOFC-dPAG過度抑製調控與過度激活調控這兩條酗酒行為的致病通路是獨立工作的。

　　基於以上轉化醫學研究成果，研究組提出了mOFC-dPAG調控異常導致酗酒行為的雙通路模型：過度抑製dPAG會導致個體忽略負麵信號而產生強迫性飲酒（Compulsive drinking），但過度興奮dPAG會使個體產生衝動性逃避行為（Urgency），進而導致衝動性飲酒（Impulsive drinking）（如圖）。

　　英國醫學科學院院士、帝國理工大學教授David Nutt評論說：“很多年輕人會出現酒精濫用及酒精依賴，然而對這一行為的預測及解釋是非常具有挑戰性的。這一縱向影像學研究為上述挑戰提供了全新的深刻見解，並且其與老鼠模型的高度契合也將成為發展新的治療手段的重大契機。”

　　複旦大學類腦研究院青年研究員賈天野為該論文的共同第一作者及共同通訊作者，博士生謝超為該論文的共同第一作者，Trevor Robbins教授和馮建峰教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市浦江人才計劃、上海市腦與類腦智能基礎轉化應用研究市級重大專項以及上海市科委科技創新計劃等的經費支持。