胰腺癌具有極高的致死性，患者總體中位生存期為5–8個月、五年生存率僅為9％。即使經過治療，胰腺癌患者的總體生存期仍不足1年。胰腺癌難治的根本原因在於胰腺癌細胞被致密的基質屏障所包裹，從而阻礙了治療藥物的浸潤，導致難以清除腫瘤細胞。為了促進治療藥物通過基質屏障的滲透，在注射吉西他濱治療之前用佐劑重塑胰腺癌基質是一項被廣泛研究的策略；然而，由於分步使用佐劑和吉西他濱會引起它們在空間與時間分布上存在固有的不均勻性，反倒可能增加發生腫瘤轉移的風險。此外，使用化療藥物吉西他濱存在引起細胞出現耐藥性的風險。因此，亟需探尋治療胰腺癌的新策略。

　　宿主防禦肽（host defense peptides,簡稱HDP）是真核生物固有免疫的一部分，可通過破壞細菌細胞膜完整性以幫助宿主抵禦微生物的攻擊。破膜大分子通過模仿大多數HDP共有的兩個結構特點（即：陽離子性和疏水性）、實現對HDP破壞細菌細胞膜完整性這一功能的模仿。不同於靶向特定的細胞內物質或代謝通路以抑製細胞增殖的常規化療方案，破膜大分子通過破壞細胞膜完整性以清除目標細胞，並因此能有效消除耐藥性癌細胞、且經反複治療使用也未見細胞耐藥性出現，表明破膜大分子有克服癌症耐藥性問題的潛力。但是，破膜大分子藥物缺乏區分癌細胞與正常細胞的能力；如何使破膜大分子藥物獲得對癌細胞的選擇性殺傷，是其在腫瘤治療領域所麵臨的一個重大挑戰。

　　針對這一挑戰，中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家研究中心、化學與材料科學學院陽麗華課題組提出發展100%由破膜高分子組成、能在血液中保持長循環時間、且可在腫瘤微環境特有微酸性pH刺激下發生解離的酸敏納米顆粒作為治療胰腺癌的新方案。通過采用一種酸敏破膜大分子膠束（M-14K）作為此類納米顆粒的模型，該課題組通過實驗證明了該納米顆粒可被腫瘤微環境特有酸性pH激活、從而不加選擇地清除胰腺癌癌細胞和腫瘤相關成纖維細胞，且這種細胞毒性是通過破壞細胞膜完整性實現的。三維細胞球和荷瘤小鼠模型實驗均顯示，這種納米顆粒能有效地清除包裹胰腺癌細胞的腫瘤相關基質細胞、滲透保護胰腺癌細胞的基質屏障、進而清除被基質及基質細胞緊緊包裹的胰腺癌細胞。荷瘤小鼠模型實驗進一步顯示，該納米顆粒經靜脈給藥後，顯著降低了胰腺癌微環境內細胞外基質的表達、使原本致密的胰腺腫瘤組織變得通透、重塑了胰腺癌結構、提高了納米顆粒在腫瘤組織的遞送效率、且未見引起腫瘤轉移。

圖1.荷瘤小鼠模型實驗顯示，酸敏顆粒M-4K能消除胰腺癌並重塑胰腺癌基質、而與其結構相似但沒有酸敏特性的類似物M-35K卻如同磷酸鹽緩衝液（PBS）一般無此活性。

　　這項工作首次提出了發展由單一破膜大分子自組裝所形成的酸敏納米顆粒作為能同時實現胰腺癌基質重塑與癌細胞清除雙重目標的治療前藥這一思路，可望為研發既能消除胰腺癌又不誘發腫瘤轉移的新型藥物提供幫助。相關研究成果以“pH-Sensitive Nanoparticles Composed Solely of Membrane-Disruptive Macromolecules for Treating Pancreatic Cancer”為題、於2021年3月9日發表在國際學術期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》上。該論文的第一作者為中國科學技術大學化學與材料科學學院博士生樊峰，通訊作者為陽麗華副教授。該項目研究得到國家自然科學基金委和中央高校基本科研業務費專項資金資助。