全基因組關聯研究（GWAS）已經發現了數千種與人類複雜疾病易感性密切相關的常見遺傳變異。利用GWAS發現的常見遺傳變異計算的多基因風險評分已被廣泛應用於複雜疾病的遺傳結構分析和疾病風險預測。近期研究發現，複雜疾病罕見遺傳變異比常見遺傳變異具有更大的致病效應，但罕見遺傳變異在複雜疾病遺傳機製中的作用研究相對較為有限。全外顯子組關聯研究是目前鑒定致病罕見遺傳變異的主要研究方法之一，然而由於複雜疾病遺傳異質性強，罕見變異頻率低，複雜疾病全外顯子組關聯研究的統計效力受到顯著影響。

　　針對複雜疾病遺傳異質性強，罕見變異頻率低的難題，研究人員提出將複雜疾病多基因風險評分與全外顯子組關聯研究整合的分析策略。首先，利用既往大規模GWAS研究結果，計算個體複雜疾病多基因風險評分，然後采用極端表型抽樣過濾多基因風險評分低的個體並重新定義疾病表型，使罕見遺傳變異在研究樣本中得到顯著富集，部分解決了複雜疾病遺傳異質性強，罕見變異頻率低的難題。為了驗證分析策略的有效性，研究人員利用英國生物銀行（UK Biobank）公共隊列發布的20萬人的全外顯子測序數據，進行了抑鬱症的全外顯子組關聯研究，結果發現OR8B4等基因上的罕見遺傳變異在抑鬱症的遺傳機製中發揮重要作用。該研究成果為複雜疾病相關罕見遺傳變異鑒定提供了一種新的有效分析策略，顯著提升了統計效力，同時也為揭示抑鬱症的分子發病機製提供了新的重要科學證據。

　　該成果以《全外顯子篩查鑒定了抑鬱症的新罕見遺傳變異》（Exome-wide screening identifies novel rare risk variants for major depression disorder）為題在精神病研究領域權威期刊《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）（IF=15.99）在線發表。公共衛生學院博士生程仕強是論文的唯一第一作者，張峰教授是論文的唯一通訊作者。西安交通大學醫學部公共衛生學院、國家衛建委微量元素與地方病研究重點實驗室、教育部環境與疾病相關基因重點實驗室、陝西省疾病防控與健康促進重點實驗室為論文的第一作者和通訊作者單位。上述工作得到了國家自然科學基金優青項目的資助。

　　該研究是張峰團隊自2021年5月在《生物精神病學》（Biological Psychiatry）（IF=13.38）發表社會環境因素與精神病相關性研究成果後的又一重要研究成果。近三年，在張峰教授的指導下，程仕強開展了多項複雜疾病多組學分析方法研究，以第一作者在《生物信息學簡報》（Briefings in Bioinformatics）（IF=11.62）、《精神分裂症簡報》（schizophrenia bulletin）（IF=9.30）等權威期刊發表SCI論文5篇。