近日，中南大學生命科學學院夏讚賢教授團隊在國際學術期刊Molecular Cancer發表了題為“M6A-mediated upregulation of circMDK promotes tumorigenesis and acts as a nanotherapeutic target in hepatocellular carcinoma”的研究論文，首次發現circMDK促進了肝細胞癌（HCC）的進展，並對HCC的發生機製有了新的認識。同時基於該發現，課題組自主研發的PAE-siRNA納米顆粒在體內可有效抑製HCC進展，有望成為一種有前景的肝癌納米治療藥物。

　　肝癌是常見的惡性腫瘤之一。在我國，肝癌死亡人數占全世界肝癌死亡人數的55％以上。肝癌治療方式主要包括手術切除、肝髒移植、免疫治療和局部消融等治療。然而，隻有15%的患者有機會接受潛在治愈性治療，大多數患者發現時已處於晚期轉移，這給HCC的治療帶來了巨大挑戰。索拉非尼是FDA批準的治療晚期HCC的唯一係統性療法，但由於其局部特異性藥物靶向能力有限，成功率低，因此，探索HCC腫瘤發生發展的分子機製，開發特異性靶向治療藥物十分必要。

　　環狀RNA是一類內源性非編碼RNA，因其特殊的環狀結構比常規的RNA更穩定。研究表明，環狀RNA參與了肝癌的發展、調節細胞增殖、腫瘤侵襲和轉移等。夏讚賢團隊通過高通量測序及生物信息學數據挖掘等策略，從肝癌組織中鑒定出一批差異表達的環狀RNA並進行了深入的研究，獲得了一係列原創性的發現。在論文中，他們發現環狀RNA circMDK在肝癌組織和細胞中表達水平較高，並且circMDK存在m6A甲基化修飾，circMDK能招募m6A Reader蛋白IGF2BP1，提高轉錄水平的穩定性，這可能是circMDK在HCC中上調的部分原因。生物信息學分析以及實驗驗證，circMDK可通過海綿吸附miR-346和miR-874-3p共同靶向ATG16L1，從而促進肝癌的增殖、侵襲和遷移，這些研究為了解circMDK在肝癌中的臨床意義和調控機製提供了理論與實驗基礎。

　　此外，夏讚賢團隊設計了可有效下調circMDK的siRNA，並運用聚(β-氨基酯)(PAEs)陽離子納米粒子，製備了可有效遞送該siRNA的PAE-siRNA複合物。團隊運用4種肝髒腫瘤模型（皮下腫瘤模型、肺轉移性腫瘤模型、患者來源的異種移植瘤(PDX)模型和原位腫瘤模型），驗證了PAE-siRNA複合物通過下調HCC細胞中circMDK的表達能有效抑製肝癌生長，為治療原發性肝癌提供安全有效的新型治療策略。相關研究成果已申報係列國家發明專利。

circMDK促肝細胞癌發展的作用機製（上圖）

靶向circMDK的PAE-siRNA納米複合物的抗腫瘤作用模式（下圖）

　　中南大學生命科學學院博士研究生杜阿帥，碩士研究生李詩琴為文章的第一作者，中南大學生命科學學院夏讚賢教授為獨立通訊作者，中南大學生命科學學院為第一單位。該項工作得到了中南大學基礎醫學院張前軍副教授、生命科學學院李善妮副研究員和湘雅醫院彭健教授的支持。夏讚賢團隊開展病毒感染、宿主免疫和腫瘤發生機製的相關研究及藥物研發，得到了科技部重點研發計劃和國家自然科學基金重點項目等的支持。