beplay2網頁登錄
beplay2網頁登錄
南開教授團隊發現阿爾茨海默病治療的潛在新靶點
2022-05-25 11:08
南開大學
作者:

  近日,南開大學生命科學學院張濤教授團隊聯合吳世安教授團隊於《progress in neurobiology》在線發表了題為“MST1 mediates neuronal loss and cognitive deficits: A novel therapeutic target for Alzheimer’ s disease”的研究論文,首次報道了MST1介導了阿爾茨海默病中突觸的丟失和認知功能的損傷,並有望成為阿爾茨海默病治療的新靶點。該論文的第一作者為南開大學生命科學學院博士後王暉和博士生尚瑩春、王恩林。

  阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是全球患病人數最多的神經退行性疾病,而我們已經成為全球AD患病人數最多、增長最快的國家。目前Aβ的沉積被認為是AD的重要致病原因之一,然而在何種條件下Aβ的積累會產生AD表型,以及Aβ通過何種途徑誘導認知障礙和神經元凋亡是一個值得深入研究的課題。Hippo信號通路是一條在哺乳動物中高度保守的通路,與組織和器官大小及細胞增殖、分化和凋亡密切相關。雖然有證據顯示MST1介導神經元的死亡、氧化應激等過程並與多種神經退行性疾病密切相關,但是MST1與AD間的關係尚不十分明確。

圖1:5xFAD小鼠海馬中MST1的激活呈的年齡依賴性增加。

  該團隊首先發現在5xFAD小鼠中MST1的激活與Aβ的沉積和神經元凋亡水平呈顯著的正相關。進一步的研究結果顯示6月齡5xFAD小鼠的神經元上存在大量的凋亡小體與p-MST1(T183)的共定位,預示著MST1的激活在5xFAD小鼠神經元凋亡中起到關鍵作用(圖1)。

  5xFAD小鼠最早在2-3月齡出現Aβ沉積,但不會出現認知缺陷和神經元的丟失,因此該團隊在2月齡的小鼠的海馬DG腦區注射AAV病毒過表MST1並在3月齡進行檢測,探討在小鼠腦內Aβ的沉積是否通過激活MST1引起AD表型。結果顯示3月齡的5xFAD小鼠沒有表現出明顯的識別記憶、空間學習記憶能力的損傷,過表MST1可以引起WT小鼠AD樣的認知障礙、突觸可塑性損傷和神經元的凋亡,並且在5xFAD小鼠中過表MST1會表現出更為嚴重的AD表型。有趣的是,過表達MST1均不會導致可溶性和不可溶性Aβ增加,說明MST1的過度激活不會促進Aβ的生成。上述結果表明,激活的MST1介導了AD發生發展過程中的突觸丟失和神經元凋亡,而Aβ促進了MST1的激活(圖2)。進一步向DG區通過注射AAV2/9-GFP-shMST1發現,敲低MST1可以顯著提高7月齡5xFAD小鼠的認知能力、突觸可塑性、樹突棘密度和突觸相關蛋白的水平,並顯著降低5xFAD小鼠神經元的凋亡水平。

圖2:MST1的上調加速了3月齡5xFAD小鼠的認知和突觸可塑性損傷。

  該團隊在進一步研究中希望探究在AD中MST1是通過何種途徑調控細胞凋亡的發生。通過免疫共沉澱結合質譜分析(IP-MS)發現p53與MST1存在相互作用,並通過細胞實驗揭示了MST1與p53的相互作用受到MST1激酶活性的調節。同時,在PC12細胞中p-p53水平隨著MST1和Aβ的增加而上調,提示Aβ可能通過促進MST1磷酸化激活p53,進而誘導神經元細胞死亡。為了研究p53在MST1激活誘導的認知障礙中的作用,該團隊在2月齡的p53+/+或p53-/-鼠的DG腦區注射AAV病毒過表達MST1。結果顯示敲除p53可以顯著改善MST1過表達引起的認知損傷(圖3)。

圖3:MST1介導p53依賴的神經元凋亡。

  最後該團隊進一步探討MST1能否成為治療AD的一個潛在藥物靶點。通過鼻腔給藥的方式給予6月齡的小鼠一個月的MST1小分子抑製劑XMU-MP-1。結果顯示XMU-MP-1可以顯著抑製MST1的激活,並改善5xFAD的AD表型和p53的激活。

  到目前為止,更多的AD的臨床藥物的開發都集中在Aβ上,但不幸的是這些療法大多沒有成功。可能的原因是Aβ不會立即產生神經元損傷。然而,一旦MST1激活發生,它與認知能力下降的關係比Aβ的積累更密切。本研究結果表明,在5xFAD小鼠中,無論是通過基因敲除MST1或通過藥理學方法抑製MST1的激活,都可以顯著預防認知缺陷和神經元損傷。這些結果表明,調節MST1是一種不需要依賴於清除Aβ,直接抵抗和改善AD病理特征和臨床症狀的有效治療方法。

免責聲明:

① 凡本站注明“稿件來源:beplay2網頁登錄”的所有文字、圖片和音視頻稿件,版權均屬本網所有,任何媒體、網站或個人未經本網協議授權不得轉載、鏈接、轉貼或以其他方式複製發表。已經本站協議授權的媒體、網站,在下載使用時必須注明“稿件來源:beplay2網頁登錄”,違者本站將依法追究責任。

② 本站注明稿件來源為其他媒體的文/圖等稿件均為轉載稿,本站轉載出於非商業性的教育和科研之目的,並不意味著讚同其觀點或證實其內容的真實性。如轉載稿涉及版權等問題,請作者在兩周內速來電或來函聯係。

相關新聞