COVID-19是由SARS-CoV-2感染引起的高度傳染性疾病，根WHO統計全球累計報告逾5.74億名次確診病例，已經造成超過639.5萬名患者死亡。SARS-CoV-2進入機體後，通過Spike蛋白與呼吸道上皮細胞的受體ACE2和共同受體TMPRSS2結合進入細胞，然後大量複製並向下呼吸道遷移感染進入肺泡細胞，SARS-CoV-2的快速持續複製導致肺泡細胞死亡並引起炎症反應，但是宿主體內調控SARS-CoV-2進入細胞的機製尚不清楚。

　　APOEε4等位基因是阿爾茨海默病(AD)和心血管疾病的主要遺傳風險因素。我國正常人群中約有20%攜帶APOEε4等位基因。研究表明攜帶兩個拷貝APOEε4的人患AD的風險比攜帶兩個拷貝APOEε3的人高15倍(超過90%的可能性會得AD)，攜帶一個拷貝APOEε4的人患AD風險提高4倍。最近的流行病學分析表明APOEε4基因型的人群SARS-CoV-2的感染率和重症率顯著增加。但是APOE及APOEε4基因如何影響SARS-CoV-2感染的分子機製仍不清楚。

　　8月1日，重慶醫科大學黃愛龍教授和許華曦教授團隊在SpringerNature出版社旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發表了題為“APOE interacts with ACE2 inhibiting SARS-CoV-2 cellular entry and inflammation in COVID-19 patients”的研究論文。首次報道APOE會與SARS-CoV-2的受體ACE2結合，並阻礙SARS-CoV-2上的Spike蛋白與ACE2的結合，從而抑製SARS-CoV-2進入細胞。重要的是，與APOE3相比，APOE4對ACE2/Spike相互作用的影響更小，且攜帶APOEε4的COVID-19病人炎症反應更嚴重。該研究為APOEε4攜帶者COVID-19感染率和疾病嚴重程度更高提供了可能的解釋，揭示了遺傳風險基因調控COVID-19的新機製。

　　研究人員首先檢測了COVID-19患者血清中的APOE和細胞因子/趨化因子水平，發現APOE濃度與GRO(生長調節蛋白)-α、M-CSF(巨噬細胞集落刺激因子)、MIF(巨噬細胞遷移抑製因子)、TRAIL(腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體)，IL(白細胞介素)-2，IL-8和IL-15等炎症因子的水平呈負相關，這些結果提示APOE可能會抑製SARS-CoV-2誘導的炎症反應。

　　SARS-CoV-2誘導的炎症反應與病毒的細胞載量相關。通過穩定過表達人源ACE2的細胞係和SARS-Cov-2假病毒係統，研究者發現APOE3會以劑量依賴的方式減少293T-ACE2細胞中SARS-CoV-2假病毒的數量。通過多種蛋白質相互作用的研究技術，研究者發現APOE3能與ACE2相互作用，且ACE2上與APOE相互作用的關鍵區域正是ACE2/Spike結合所必需的鋅指肽酶結構域。接下來，研究者通過超分辨顯微技術和免疫電鏡方法證明APOE3與ACE2的相互作用抑製了Spike蛋白與細胞表麵ACE2受體的結合。

　　隨後，研究者比較了不同APOE亞型對SARS-CoV-2感染的影響。體內和體外實驗的結果表明APOE4也能通過阻礙ACE2/Spike的相互作用從而抑製SARS-CoV-2假病毒進入細胞，但與APOE3相比，其抑製作用較弱。生物膜幹涉分析的結果顯示APOE3和APOE4與ACE2具有相近的親和力。由於APOE4的構象比APOE3更加緊湊，因此研究者推測，與APOE3/ACE2複合物相比，APOE4/ACE2複合物呈現更小的空間障礙，對Spike與ACE2結合的抑製作用較弱(圖1)。

圖1.APOE介導SARS-CoV-2感染調控示意圖

　　最後，研究者對142名中國COVID-19患者的隊列進行了研究，發現其中71.83%為APOE ε3攜帶者，28.17%為APOEε4攜帶者，攜帶APOEε4的COVID-19患者的血清炎症因子顯著增加，提示APOEε4等位基因增加SARS-CoV-2的感染率並加重其引發的炎症反應。由於APOE4是遲發性阿爾茨海默病最大的遺傳風險因子，APOE、COVID-19以及阿爾茨海默病之間的關係在未來十分值得探究。

　　本研究的重大意義在於首次闡明了AD和衰老最重要的遺傳風險因子APOE調控SARS-CoV-2進入細胞的嶄新機製，同時首次從分子機理層麵解析了占人群近20%的APOEε4人群具有較高的SARS-CoV-2感染的幾率。為靶向APOE等其它靶點預防和治療SARS-CoV-2感染提供了新的理論依據。

　　該研究工作由重慶醫科大學黃愛龍、許華曦和廈門大學趙穎俊教授和王占祥教授等多個課題組合作完成。重慶醫科大學腦科學與腦疾病研究院張鴻聲、廈門大學博士生邵琳、林誌豪、袁輝龍以及重慶醫科大學龍泉鑫研究員完成主要實驗工作，為文章的共同第一作者。廈門大學馬琪林和張雲武教授在研究過程中給予大力幫助和支持。本研究工作得到國家重點研發計劃項目和國家自然科學基金重點項目的資助和支持。