近日，中國科學技術大學生命科學與醫學部周榮斌、江維教授團隊與轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室唐任宏團隊合作，在Science以“First Release”的形式在線發表題為“Pituitary hormone α-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression”的“Research Article”研究論文，報道了下丘腦-垂體軸及其產生的激素α-MSH在介導腫瘤誘導的髓係造血和免疫抑製中的關鍵作用。

　　腫瘤誘導的免疫抑製是其逃避免疫監視和攻擊的重要原因。靶向PD-1和CTLA-4等靶點的免疫檢查點治療(ICT)策略在一定程度上能夠逆轉腫瘤免疫抑製並取得了較好的治療效果，但臨床響應性還比較低，需要進一步揭示腫瘤免疫抑製機製並尋找新的免疫治療靶點和策略。

　　腫瘤患者經常遭受抑鬱、恐懼、焦慮等精神或情感應激，且流行病學研究發現長期抑鬱、壓力會加速腫瘤的發展並削弱腫瘤免疫治療的效果，表明神經係統及其介導的應激反應在腫瘤生長和免疫調控中發揮重要作用。下丘腦-垂體(HP)軸是神經內分泌係統的重要組成部分，也是機體感應應激反應的重要調節中樞。過去的研究發現HP可通過產生激素如促腎上腺皮質激素、促甲狀腺激素和催乳素調節免疫反應。此外，在腫瘤患者中HP產生的雌激素、孕激素和糖皮質激素等一些下遊激素或效應物顯著升高，提示神經內分泌係統和HP軸可能調節腫瘤免疫，但是HP軸在腫瘤免疫中的作用及免疫係統感應腫瘤誘導的神經應激的機製尚不清楚。

　　在該項研究中，研究人員通過構建不同的腫瘤模型(ICT抵抗的LLC和B16F10-GMCSF腫瘤以及敏感的MC38和MCA205腫瘤)來研究下丘腦-垂體軸在腫瘤免疫中的作用，發現荷瘤小鼠血清中α-MSH濃度顯著升高，但垂體產生的其他激素如內啡肽、促甲狀腺激素、催乳素、卵泡刺激素、黃體生成素等無顯著差異。與此同時，研究人員發現荷瘤小鼠下丘腦室旁核(PVH)神經元被激活，並且垂體中葉負責編碼α-MSH合成的蛋白POMC的表達也顯著增強，表明腫瘤可促進下丘腦活化和垂體α-MSH產生。

　　為了進一步研究POMC及其產物α-MSH在腫瘤免疫中的作用，研究人員利用立體定位注射腺病毒載體的的方式敲低垂體Pomc基因的表達，隨後進行荷瘤實驗。結果顯示敲低垂體Pomc的表達能夠顯著抑製不同皮下腫瘤的生長。同時，在B16F10肺轉移模型和LLC原位腫瘤模型中，敲低垂體Pomc的表達也能夠顯著抑製肺部轉移灶數目和肺部結節數量。進一步研究人員發現敲低垂體Pomc表達能夠增強抗腫瘤免疫能力，同時抑製髓係造血和腫瘤相關髓係細胞(MDSCs和TAMs等)的聚集。這些結果表明垂體來源的α-MSH通過誘導髓係造血和免疫抑製促進腫瘤生長。

　　為了探究α-MSH通過何種受體參與調控腫瘤誘導的髓係造血和免疫抑製，研究人員檢測了α-MSH的受體的表達情況，發現MC5R在骨髓造血前體細胞高表達。通過構建Mc5r全身或條件型缺陷小鼠進行荷瘤實驗，研究人員發現Mc5r缺陷可以顯著地增強抗腫瘤免疫並抑製不同類型腫瘤的發生發展。此外，Mc5r缺陷可以抑製腫瘤誘導的髓係造血。更為重要的是，不管是ICT敏感還是抵抗的腫瘤模型中，利用多肽抑製劑阻斷MC5R均可抑製腫瘤生長，且MC5R多肽抑製劑與抗PD-1抗體聯合使用可提高ICT的效率。

　　最後，研究人員探討了上述研究的臨床相關性，發現非小細胞肺癌(NSCLC)和惡性頭頸癌(HNC)患者血清中α-MSH濃度顯著升高並與外周血中的MDSCs比例呈正相關。

　　綜上所述，該研究發現腫瘤通過誘導下丘腦PVH神經元激活和垂體α-MSH產生促進腫瘤誘導的髓係造血和免疫抑製。研究的創新性體現在：1)發現一條介導腫瘤免疫抑製的神經內分泌通路：下丘腦-垂體-骨髓(HPB)軸；2)發現MC5R作為一個新的應激受體感應下丘腦-垂體信號促進髓係造血；3)發現MC5R可以作為一個潛在的腫瘤免疫治療新靶點。

　　中國科學技術大學博士研究生胥月麗和顏家賢為該論文的共同第一作者。中國科學技術大學生命科學與醫學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和微尺度物質科學國家研究中心周榮斌、江維和轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室唐任宏為該論文的共同通訊作者。該研究的合作者包括中國科大附屬第一醫院潘躍銀、顧朋穎主任和安徽醫科大學附屬第一醫院劉業海主任，得到了基金委、科技部、中科院和安徽省的項目支持。