近日，中國科學技術大學生命科學與醫學部的瞿昆教授課題組和合肥微尺度物質科學國家研究中心的王誌凱團隊合作在細胞有絲分裂轉錄調控方麵取得重要成果。相關成果以“Dynamics and regulation of mitotic chromatin accessibility bookmarking at single-cell resolution”為題發表於Science Advances雜誌(DOI: 10.1126/sciadv.add2175)。

圖1 研究方案示意圖

　　細胞在進入有絲分裂時通常伴隨著染色質的逐漸固縮和基因轉錄的顯著減少，而當細胞退出有絲分裂時子細胞的染色質狀態和基因轉錄又逐漸被重新激活。在整個過程中，細胞的染色質狀態是如何動態變化的，又存在什麼樣的關鍵轉錄調控，探究這些問題對於理解有絲分裂期”轉錄記憶”的傳遞具有重要意義。

　　在該研究中，團隊繪製了來自有絲分裂不同時期的6,538個L02胎肝細胞的高質量染色質可及性圖譜，並通過假時間軌跡、多組學整合、原位成像、轉錄因子擾動等幹濕結合的分析策略係統性探究了有絲分裂期染色質狀態和轉錄調控的動態變化。

　　該研究首先通過假時間軌跡分析構建了有絲分裂時間軸，發現染色質可及性在細胞進入有絲分裂期後持續降低並在中期之後開始增加。基於該首次描繪的有絲分裂期染色質狀態動態變化圖譜，作者發現7%的染色質區域在該過程中始終保持活躍狀態，並將其定義為書簽區域(bookmarked regions)。進一步分析發現，書簽區域是多種細胞類型共有的表觀遺傳特征，其主要位於基因啟動子區域，並且染色質狀態的活躍程度與基因激活速率顯著正相關，這些結果決定了管家基因在有絲分裂後的首先被激活。接下來，該研究發現靶向書簽區域的轉錄因子比細胞類型特異性轉錄因子更早地結合染色質，這種轉錄因子與染色質的動態相互作用決定了基因重激活的動態過程。基於此，作者揭示了核轉錄因子NF-YA是書簽區域中最富集且最先結合染色質的關鍵轉錄因子，並通過幹擾實驗證明了NF-YA對於細胞退出有絲分裂後染色質狀態和基因轉錄重新激活的決定性作用。

圖2 研究發現總結模型

　　總的來講，該研究揭示了有絲分裂期細胞染色質可及性先減少後增加的動態變化和作為”轉錄記憶”載體始終活躍的染色質可及區域，發現了大規模轉錄因子與染色質的動態相互作用過程，從中鑒定了新的調控基因重激活的轉錄因子NF-YA，從而構建整個有絲分裂期轉錄調控網絡的動態演變過程。

　　中國科學技術大學生命科學與醫學部瞿昆教授和合肥微尺度物質科學國家研究中心王誌凱特任研究員為該論文的共同通訊作者；博士生俞喬尼、特任副研究員劉旭，博士後方靖文，博士後吳慧慧為該論文的共同第一作者。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助。