近日，中南大學湘雅醫院神經內科沈璐教授團隊在BMJ旗下期刊《神經病學、神經外科學與精神病學雜誌》（Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry），以論著形式在線發表了題為“GSN基因移碼突變在阿爾茨海默病中的作用”（GSN Gene Frameshift Mutations in Alzheimer’s Disease）的最新研究成果。該研究首次明確芬蘭型家族性澱粉樣變（FAF）致病基因—GSN為阿爾茨海默病（AD）新的風險基因，且血漿GSN水平可能成為AD新的生物標誌物。中南大學湘雅醫院神經內科江亞淩博士為論文第一作者，沈璐教授和焦彬副研究員為論文的共同通訊作者，中南大學湘雅醫院為該論文的唯一第一作者兼通訊作者單位。

　　AD作為最常見的老年癡呆類型，其發病機製複雜，遺傳因素在AD發病機製中發揮重要作用。沈璐教授團隊利用全基因組測序在AD病例-對照隊列（1192例AD患者和1403例對照）中進行罕見變異分析，發現GSN基因移碼突變在AD患者（0.50%，6/1192）中占比較高；隨後在驗證隊列中進行GSN靶向測序，發現AD患者中GSN移碼突變頻率高達1.47%。GSN基因編碼凝溶膠蛋白（gelsolin），是一種鈣調控的肌動蛋白調節蛋白，參與炎症、細胞活性、凋亡和癌症發生等多個生理過程。既往發現GSN基因的致病性錯義突變可導致FAF，與AD臨床表型不同，其主要表現為角膜晶格營養不良、顱神經病變、周圍神經病變和皮膚鬆弛等。為明確攜帶GSN移碼突變患者的臨床診斷，團隊對部分患者完成了Aβ-PET、皮膚活檢等檢測，證實了攜帶GSN移碼突變患者為AD表型，而非FAF。因此，該研究首次明確FAF致病基因——GSN為AD新的風險基因。

　　進一步的體外實驗研究發現：GSN錯義突變可形成gelsolin蛋白片段並在相應組織中沉積導致FAF；而GSN移碼突變不同，其在降低Aβ42水平、抑製Aβ誘導毒性和保護細胞凋亡的功能喪失，提示了同一基因的不同突變形式可能導致不同的致病機製，並呈現不同的臨床表型。為進一步探索gelsolin能否作為AD早期診斷標誌物，團隊還發現AD患者血漿和腦脊液中gelsolin水平顯著高於對照，與腦脊液中Aβ42水平呈正相關；且gelsolin蛋白水平隨病程和認知功能下降呈先升高後降低的趨勢，提示血漿gelsolin蛋白的升高可能是AD的代償反應，有望成為AD新的生物標誌物。該研究首次明確了GSN基因移碼突變與AD發病風險相關，並為阿爾茨海默病的早期診斷和綜合幹預提供了新靶點和新思路。