11月7日，四川大學華西醫院生物治療全國重點實驗室邵振華-顏微研究團隊，聯合山東大學孫金鵬-於曉教授團隊，在Nature雜誌發表了最新研究論文“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”。四川大學華西醫院為本課題第一完成單位和第一通訊單位；四川大學華西醫院博士後徐政、申思遠，及博士生於靖靖、吳超、趙暢為本文的共同第一作者(共7人)；邵振華研究員和顏微研究員為本論文共同通訊作者。另外，生物治療全國重點實驗室魏於全院士和楊勝勇教授為本研究提供了重要幫助。

　　該研究首次對臨床重要精神疾病藥物靶標TAAR1的藥理學和分子機製進行了表征；發現了TAAR1受體中藥物識別口袋的可塑性；並基於新機製，篩選獲得靶向TAAR1的新配體，為靶向TAAR1的藥物開發提供了非常重要的理論基礎。

　　神經遞質-受體信號調節網絡是機體維持穩態的關鍵機製，多巴胺、去甲腎上腺素和血清素等神經遞質參與調控認知、情感與意識等生理過程，其信號網絡的功能異常與精神神經性疾病的發生發展密切相關。如2000年諾貝爾醫學獎獲得者Arvid Carlsson教授發現多巴胺的水平異常與帕金森病發生發展有關；血清素與抑鬱症和注意力缺陷等疾病有關。以精神分裂症和抑鬱症為代表的精神類重大慢病已成為我國公共衛生領域的重大挑戰。當前藥物並不能滿足臨床需求，當前一些神經類活性物質，比如氯胺酮(ketamine)，再次受到了基礎研究和臨床研究的關注。針對精神分裂症等疾病，發現靶向關鍵靶標“magic pill”藥物是當今研究的難點。

　　二十世紀末期，有一類內源性痕量胺(endogenous trace amines, ETAs)被發現，比如β-苯乙胺(β-PEA)和3-碘甲狀腺素(T1AM)，在化學結構上具有與多巴胺等神經遞質相似的氨基基團，並廣泛分布於機體的大腦和外周神經組織中，參與調控神經與代謝等生理功能。直到2001年，痕量胺相關受體(Trace amine-associated receptors，TAARs)被鑒定出來能夠識別一類ETAs,更重要的是，這類受體能夠被安非他命(AMPH)類神經活性物質激活，調控中樞神經係統多巴胺和血清素神經環路。近年來，TAAR1已成為治療精神類疾病潛在靶點(圖1a)，與靶向多巴胺受體DRD2的抗精神病藥物不同，靶向TAAR1的新型抗精神病藥物對精神分裂症的陽性和陰性症狀均表現出積極作用。處於臨床三期試驗的TAAR1激動劑SEP-363856(Ulotaront)曾於2019年被美國FDA認定為突破性療法。因此，理解多種類型配體與TAAR1識別的藥理機製和信號轉導機製為設計新型靶向藥物提供新的思路。

圖1.TAAR1的藥理學和分子機製a, TAAR1響應不同配體激活介導下遊G蛋白信號示意圖。b,TAAR1多樣性配體結構。c,多樣性生物胺激活人源TAAR1(hTAAR1)和鼠源TAAR1(mTAAR1)的G蛋白信號。d, TAAR1的配體識別口袋具有可塑性。e, SEP-363856激活hTAAR1和5-HT1AR的分子機製。

　　為了研究TAAR1與配體的藥理學機製，研究團隊探索了一係列內源性生物胺、臨床藥物等激活TARR1的多種G蛋白信號途徑(圖1b,c)。基於藥物分子的構效關係，篩選了一係列相關化合物配體庫，發現了兒茶酚胺類藥物Fenoldopam和A77363(兩者均是多巴胺受體的激動劑)能夠激活hTAAR1(圖1b)。不難發現，該類化合物分子具有與β-苯乙胺(β-PEA)相似的核心藥效基團。

　　進一步如圖1d所示，研究團隊發現內源性生物胺和安非他命結合在受體的核心口袋(1和2)，此外，臨床藥物RO-6889450又占據了受體中新型隱式位點-3，兒茶酚胺類藥物Fenoldopam占據了受體中新型隱式位點4，該發現闡明了TAAR1的口袋可塑性，解釋了多樣性配體識別的藥理學機製。

　　抗精神分裂症的經典藥物大多數作用於多巴胺受體，而SEP-363856作為非多巴胺受體的新一代抗精神病臨床藥物，在藥物研發曆史上具有重要的裏程碑意義。研究表明SEP-363856作為TAAR1的完全激動劑和5-HT1AR的部分激動劑，該研究探索了SEP-363856對TAAR1與5-HT1AR雙靶點的作用機製，揭示了兩類受體中的通用識別基序；進而發現了TAAR1中的F186位點對SEP-363856的識別和受體激活起關鍵作用(圖1e)，相對應，5-HT1AR中的K191對SEP-363856的識別並未有影響。

　　綜上所述，該研究多維度揭示了TAAR1受體的藥理學機製，對未來精神分裂症、抑鬱症等重大慢病的創新藥物研發具有指導意義。