11月13日，四川大學華西醫院生物治療全國重點實驗室邵振華研究團隊，聯合山東大學孫金鵬教授團隊、上海交通大學醫學院李乾團隊和山東第一醫科大學王越團隊在Cell雜誌在線發表了最新研究論文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”，該研究基於痕量胺受體TAAR1的結構和信號轉導機製開發出了新型抗精神分裂症的候選藥物。邵振華研究員為本論文共同通訊作者，生物治療全國重點實驗室魏於全院士和楊勝勇教授為本研究提供了重要幫助。

　　TAAR1是一種表達在大腦多個單胺能神經核團中的G蛋白偶聯受體(GPCR)，可感知一係列生物胺類物質，參與調節獎賞、認知、情緒等重要生理功能。近年來，TAAR已成為精神分裂症、藥物成癮、抑鬱症等多種精神疾病的新型靶標，具有巨大的藥物開發潛力。因此，研究TAAR1的分子識別和藥理學機製對於抗精神疾病藥物的開發具有重要意義。邵振華研究團隊聯合國內高校科研團隊在Nature雜誌發表了研究論文“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”,揭示了TAAR1受體中藥物識別口袋的可塑性，為設計新型靶向藥物提供了新的思路。然而，TAAR1介導的下遊信號通路複雜，目前仍不清楚哪條信號通路與疾病治療相關。

　　這項研究中，研究團隊進一步係統地探究了不同配體激活TAAR1下遊信號的差異性及不同通路與精神分裂症治療的關係。結果表明，三期臨床藥物SEP-36385選擇性激活TAAR1的Gs通路,而環己胺(CHA)則隻激活TAAR1的Gq通路。有意思的是，動物實驗表明，CHA同樣可以緩解精神分裂症狀，暗示TAAR1下遊Gs和Gq通路均在精神分裂症治療發揮有益作用。因此，研究團隊猜想，開發同時靶向TAAR1-Gs和Gq通路的激動劑可能具有更好的疾病治療潛力。

　　結合結構分析和細胞信號轉導實驗，研究團隊找到了負責調控Gs和Gq通路的關鍵位點。並基於TAAR1的配體結合口袋和關鍵位點，進行虛擬篩選和化合物設計，最終獲得了Gs和Gq雙激活活性的TAAR1小分子激動劑ZH8651(圖1)。與預期結果一致，ZH8651可以顯著緩解小鼠精神分裂症症狀，且相比藥物SEP-36385，不引起基礎活動減少的副作用。

　　該項研究與團隊前期Nature成果相輔相成，為精神分裂症等精神類疾病的治療提供了新的候選藥物。