強化基礎研究，夯實創新之基

浙大科研團隊鑽研學術、潛心探索

催生出一個個令人矚目的創新突破

近日，科學家們又在國際頂級刊物

發表了多篇有趣又重磅的科研成果

讓我們一起來看！

要點速覽：

　　浙江大學生命科學研究院林世賢研究員團隊在《科學》發文，探究了一條讓生物體能夠自主編碼非天然氨基酸的全新路徑，為在實驗室創造編碼非天然氨基酸的人造生命體的可能性研究按下了啟動鍵。

　　浙江大學生命科學學院蔣明凱研究員在《自然》發文，在全麵構建了第一個森林生態係統磷循環核算的基礎上，揭示了生態係統磷循環限製森林碳彙響應大氣二氧化碳濃度升高的關鍵機製。

　　浙江大學物理學院/關聯物質研究中心袁輝球團隊在《自然-物理》發文，利用自己發展的金剛石對頂砧準靜水壓技術，成功觀測到了超導體的零電阻，確認了鎳氧化物的高溫超導；揭示了超導與奇異金屬行為之間的聯係，發現載流子濃度在進入超導相區時大幅增加。

　　浙江大學農業與生物技術學院沈星星課題組、黃健華課題組等在《自然-衰老》發文，精準識別出一個在動物中全新的長壽基因，該基因不僅能夠顯著延長昆蟲和線蟲的壽命，還對人細胞具有顯著的抗衰老能力。

研究詳情：

人造生命體是否能在實驗室創造？

　　女媧造人，關於自然萬物的無限可能，在神話故事中都有著奇妙的遐思。而隨著現代科學的發展，科學家們發現承擔著生命活動功能的蛋白質，基本都是由20種天然氨基酸組合構成的。

　　然而，氨基酸的種類遠不止這20種，近年來通過各種研究手段科學家們得到了各種人工合成的非天然氨基酸。於是科學家們就開始遐想：能否讓生物體自主編碼這些非天然氨基酸，從而讓生物蛋白的設計和功能擁有更多的可能？

　　這一研究設想的真實難度遠超想象！北京時間6月7日，浙江大學生命科學研究院林世賢研究員團隊在國際頂級期刊《科學》上發文，探究了一條讓生物體能夠自主編碼非天然氨基酸的全新路徑。這為在實驗室創造編碼非天然氨基酸的人造生命體的可能性研究按下了啟動鍵。

　　論文第一作者為浙江大學生命科學研究院的前博士後丁文龍、博士生於微和浙江大學紹興研究院的博士後陳宇霖，論文的通訊作者為林世賢。

　找到盲區裏的“軟肋”

　　已有研究表明，自然生命體的翻譯係統通過識別通用的64個三聯遺傳“密碼子”，按照基因編碼的信息，將20種天然氨基酸聚合成蛋白質，進而不斷演化成為複雜的生命體。

　　自從發現了生命體的翻譯規律，科學家們就一直在探索，能否通過改寫遺傳密碼表，從而使得生命體能夠編碼20種氨基酸以外的非天然氨基酸？

　　在64種原有的密碼子中，61種有義密碼子肩負著合成氨基酸的任務，3種終止密碼子用於合成進程的終止。

　　61種的有義密碼子理論上不能用於編碼非天然氨基酸，過去的科研團隊一直處於“燈下黑”，在3種終止密碼子中尋找突破，是領域內的共識，但這一研究思路始終存在著關鍵瓶頸……

　　部分科學家嚐試采用四聯密碼子、非天然堿基等新型無義密碼子實現遺傳密碼的拓展，但在工作效率、通用領域和便捷性等方麵存在著更大的挑戰。

　　浙大科研團隊通過化學設計合成，合成生物學重構、大數據模型預測等交叉學科的研究手段，在61種有義密碼子中發現在哺乳動物細胞中使用頻率最低的TCG密碼子是整個翻譯係統的“軟肋”——一個新的突破口。

稀有密碼子重編碼體係的原理示意圖

　　這個突破口為高效和特異的遺傳編碼非天然氨基酸開辟了新方向。

用“特洛伊木馬”創造新的蛋白質

　　氨基酸的合成需要tRNA和合成酶作為催化中介。要想引入非天然氨基酸，隻找到翻譯係統的新突破口是不夠的，必須“挾天子以令諸侯”，挾持這個TCG稀有密碼子進行突破。

　　“我們團隊首次發現，密碼子周圍的序列對於挾持它很重要。所以我們對其進行了特異性的改造，來更好地挾持它。”林世賢說。

　　浙大科研團隊針對這個突破口，設計了一套“特洛伊木馬”，將非天然氨基酸裝載在自主設計的重編碼tRNA上，並利用翻譯係統的“軟肋”植入到目標蛋白質上。

　　於是，這個裝載著非天然氨基酸的“特洛伊木馬”，就成功“混進”了翻譯係統的合成車間當中，用於在翻譯工廠的幾乎任意蛋白質上插入對應的非天然氨基酸。

　　林世賢說，團隊通過大量的實驗和模擬數據推測，以提高非天然氨基酸的編碼選擇性，使之既能夠高效地合成非天然氨基酸，又不影響天然序列正常的合成進程。“我們管這個技術叫稀有密碼子重編碼技術，這與所有基於無義密碼子的遺傳密碼拓展技術有本質上的不同！”

　　其中一位匿名審稿人提到“這項工作是分子生物學和化學生物學的一次偉大創舉，為非天然氨基酸工具包增添了新的內容。此外，該方法既目標明確又設計巧妙，實驗過程紮實全麵，數據和結果引人入勝。”

未來有望構建出全新的生命體？

　　人與小鼠，都是由同樣的20種天然氨基酸構成的。但是，為什麼人與小鼠有這麼大的差別？

　　“人體的蛋白質在由氨基酸單體聚合後，會經曆乙酰化、磷酸化、泛素化等近千種翻譯後修飾，使之比小鼠、真菌、細菌等其他生物複雜得多。”林世賢解釋道，非天然氨基酸的引入，可以使我們更好地理解蛋白質修飾是如何發揮其生物學功能，為理解複雜的生命過程提供了便捷的研究手段。

　　除此之外，利用非天然氨基酸材料實現新型蛋白質藥物的智造，將增強藥物的功能甚至設計出全新功能的蛋白質藥物，用於加強藥物和靶點的結合、延長藥物在血液中的半衰期、增強藥物的活體可視性等。

　　林世賢暢想，在未來能基於這一突破設計一種由21種氨基酸、甚至30種氨基酸構成的細胞，並基於此構建出一個全新功能的人造生命體，“我們這個技術為做這件‘不可能的’事情打下了一個很好的基礎，這是大家以前不敢想象的。”

浙大學者《自然》發文揭示誰是森林碳彙增長的“攔路虎”

　　森林是大氣二氧化碳的吸收器、貯存庫。那麼當未來大氣中的二氧化碳濃度升高時，陸地森林生態係統是否會產生額外碳彙？人類能否通過植樹造林持續增加碳彙？以往的主流答案是“YES”。但基於6年的田間監測，科學家們用強有力的數據分析反駁了這一主流觀點。

　　在全麵構建第一個森林生態係統磷循環核算的基礎上，研究揭示了生態係統磷循環限製森林碳彙響應大氣二氧化碳濃度升高的關鍵機製。並指出，應對未來氣候變化，植物需要更加積極的磷獲取策略，來提升土壤中磷元素的植物可利用率。

　　這項研究成果於北京時間6月5日發表在國際頂級期刊《自然》，題目為“Microbial competition for phosphorus limits CO2 response of a mature forest”。研究團隊包括了中國、澳大利亞、瑞士、挪威、西班牙、荷蘭、美國、英國、德國等國的科研人員。論文的第一作者為浙江大學生命科學學院蔣明凱研究員，第一單位為浙江大學。

　磷在哪兒，磷去哪兒了？

　　眾所周知，綠色植物可以通過光合作用，把二氧化碳和水轉化成儲存著能量的有機物，並且釋放出氧氣。森林碳彙作用指的就是，森林植物吸收大氣中的二氧化碳並將其固定在植被或土壤中，從而減緩溫室效應的作用。

　　隨著全球氣候變化，森林的碳彙功能愈加重要，但這一功能的發揮受到土壤養分的限製。“熱帶和亞熱帶森林的生產力普遍受到土壤磷元素可用性的限製，但是生態係統磷循環如何限製森林生產力，進而限製其在大氣二氧化碳濃度升高背景下的碳彙潛力，仍存在一定研究不足，而該不確定性是地球係統模式預測未來陸地-大氣碳循環反饋的關鍵瓶頸之一。”蔣明凱說。

　　為更清晰地了解森林的碳彙功能以及磷元素在其中的作用，科學家們進行了一項長達六年的探索。他們基於國際大科學裝置 ——位於澳大利亞的成熟森林露天二氧化碳倍增實驗平台，對位於西悉尼坎貝蘭平原的一片超過100年樹齡的成熟桉樹森林進行實驗，來探究生態係統磷循環如何響應大氣二氧化碳濃度的升高。

正常(a)和二氧化碳(b)升高環境下生態係統磷預算

　　科學家們開展了一項精細的“審計”工作。他們全麵測量了冠層植被、林下植被、凋落物、土壤、土壤微生物等成熟森林生態係統中所有主要磷庫的大小，並追蹤了磷在這些磷庫之間移動的速率，構建起一個全麵詳實的全生態係統磷循環核算。“就像追蹤銀行賬戶的資金流動一樣，我們追蹤了磷在森林中的循環方式，並評估磷有效性對植物生長響應的限製。”蔣明凱介紹。

　有去無回，投資失敗！

　　在陸地森林這個巨大的生態係統中，植物、微生物和土壤共同構成了一個複雜的循環係統。植物通過光合作用吸收二氧化碳，並將其轉化為自身的養分，同時也從土壤中吸收磷元素，以維持自身的生長。微生物可以將土壤中的有機物分解成無機物，釋放出磷元素，供植物吸收。然而，當土壤中磷元素不足時，微生物就會與植物展開爭奪。

　　磷核算顯示，土壤中很大一部分的磷都被微生物占據，並且它們對磷元素的競爭非常激烈。在二氧化碳濃度升高的情況下，植物會通過根係釋放更多的碳到土壤中，但微生物並沒有釋放更多的磷元素以支持植物的生長。植物所期待的“用碳換磷”投資遭遇失敗，他們沒有獲得額外的生長量。

　　科學家們分析了植物對磷的吸收、分配和利用效率，並比較了二氧化碳濃度升高組和對照組之間的差異。結果表明，土壤微生物是限製成熟森林生態係統磷循環和植物磷吸收的關鍵因素。森林中的冠層樹木在漫長的生態係統演替中擁有了極高的磷利用效率。當二氧化碳濃度升高時，植物對磷的利用效率也有所提高，但土壤中磷元素的有效性並沒有明顯變化。

　　“土壤微生物對土壤磷的礦化和固持限製了冠層樹木在大氣二氧化碳濃度升高下的磷吸收速率，從而限製了森林的額外固碳能力。植物需要更加積極的磷獲取策略，如根係分泌物所產生的潛在激發效應，來提升土壤磷元素的植物可利用率，進而更好實現‘固碳’目標。”蔣明凱說。

　　研究對改進陸地係統模式中的碳磷交互關係的預測機製提供了理論支撐，對氣候變化緩解政策提供了重要數據支撐。“接下來，我們將針對土壤微生物的群落和功能開展研究，探究土壤微生物是如何限製森林碳磷交互關係及其在大氣二氧化碳濃度升高背景下的碳彙潛力。”蔣明凱說。

　　該研究受到了“十四五”國家重點研發計劃(2022YFF0801904)、浙江省自然基金重點項目(LZ23C030001)、基金委青年項目(32301383)等經費支持。

浙大團隊發現鎳氧化物高溫超導存在的關鍵實驗證據

　　北京時間2024年6月6日，Nature Physics在線發表了浙江大學物理學院/關聯物質研究中心袁輝球團隊在鎳氧化物高溫超導方麵的最新研究成果。他們利用最新發展的金剛石對頂砧準靜水壓技術，成功觀測到了 La₃Ni₂O₇ 超導體的零電阻，確認了其高溫超導電性。此外，該工作還揭示了超導與奇異金屬行為之間的內在聯係，並發現載流子濃度在進入超導相區時大幅增加。這些實驗結果為鎳氧化物高溫超導提供了關鍵的實驗證據，奠定了研究基礎。

新材料展露高溫超導跡象

　　超導，是指在某些材料中電阻隨溫度下降而突然消失，電流可以在其中無損耗地傳輸。同時，超導還表現出完全抗磁性，即超導體內的磁感應強度為零，這種現象又被稱為邁斯納效應。因此，零電阻和完全抗磁性是判斷超導是否存在的兩個關鍵實驗證據。

　　目前，大多數超導體的臨界溫度都低於液氮沸點(77K，即零下196攝氏度)，如最早被發現的汞、鉛等元素超導體，它們需要使用昂貴且稀缺的液氦作為低溫製冷劑來維持超導電性，從而限製了其大範圍應用。

　　尋找具有更高超導轉變溫度，特別是高於液氮溫區的新型高溫超導材料成為科學家們致力追求的一個目標。然而在目前已知的超導材料中，唯有銅氧化物高溫超導體可以在常壓下實現液氮溫區超導。

　　2023年5月，中山大學王猛團隊等首次報道了雙層鎳氧化物La₃Ni₂O₇中接近80K的壓致超導跡象，但零電阻的缺失使得學界對其超導電性仍存在懷疑。

高壓技術的發展助力超導零電阻的發現

　　袁輝球教授分析認為，La₃Ni₂O₇中零電阻的缺失可能是由於樣品和壓力的不均勻性等因素造成的。因此，小樣品和準靜水壓等實驗條件可能是實現零電阻的關鍵。據團隊骨幹焦琳研究員介紹，團隊經過數年的努力發展了金剛石對頂砧準靜水壓技術，壓力可高達50GPa，恰好適合鎳氧化物高溫超導的研究。

　　2023年6月，在獲得王猛教授提供的La₃Ni₂O₇單晶後，他們將樣品打磨至長寬100微米左右，厚度10微米左右，並使用兩個台麵直徑僅幾百微米的金剛石對頂砧對樣品施加壓力。為了獲得更好的靜水壓環境，他們選擇了壓力均勻性更好的液體作為傳壓介質。為了減少導線接觸電阻，他們在約100微米長的樣品上用銀膠焊接了4-5根導線，用於電輸運測量。事實證明，這些技術優勢在當前鎳氧化物高溫超導研究中尤為重要，後來也被其他同行紛紛效仿。

圖1：高壓測量裝置(左圖)以及高溫超導零電阻現象。

　　得益於上述實驗技術的發展，研究團隊很快就在中觀察到了零電阻現象，為確認鎳氧化物高溫超導提供了關鍵的實驗證據。他們發現，當壓強為20.5GPa時，La₃Ni₂O₇在66K開始出現超導，在40K電阻完全消失，表現出近乎完美的超導轉變。在超導轉變溫度以上，其正常態電阻呈現出很好的線性溫度依賴關係，並且一直延伸至測量最高溫度270K，表現出與簡單金屬迥然不同的奇異金屬行為，說明鎳氧化物高溫超導體不可能是一類簡單的常規超導體。

圖2：不同壓力下的電阻曲線(左圖)以及壓力-溫度相圖(右圖)

　奇特的高壓電子性質

　　在該項工作中，研究團隊還修正了先前報道的壓力-溫度相圖，並指出La₃Ni₂O₇在低壓區間表現出金屬行為，而非先前報道的絕緣體行為。隨著壓力增加，該化合物中的自旋/電荷密度波迅速被抑製掉，並在13.7GPa附近同時觀測到壓力誘導的結構相變以及超導轉變的證據。研究還發現，超導轉變溫度之上的線性電阻行為和超導轉變溫度隨壓力增加而逐漸被抑製，呈現出與銅基和鐵基高溫超導相似的性質，揭示了超導態與正常態奇異金屬行為之間的緊密聯係。通過霍爾電阻的測量，他們還發現La₃Ni₂O₇在發生結構相變後顯著增加，表明高壓結構相改變了電子結構，促成了高溫超導的出現。

　　袁輝球表示，他們的實驗結果不但確認了鎳氧化物高溫超導的存在，增強了人們研究鎳基高溫超導的信心，同時還為發展相應的理論模型提供了重要的實驗數據。

　　中國科學院大學卡弗裏理論科學研究所所長張富春教授認為，袁輝球教授團隊的實驗結果清楚地確認了鎳氧化物的高溫超導，是鎳基超導發展中的重要環節。中科院理論物理研究所的李偉研究員曾表示，他是看到了袁輝球教授團隊的零電阻實驗數據後才確信鎳基高溫超導的存在，並著手相關的理論研究。論文審稿人指出：“首次觀察到零電阻是極為重要的，它為雙層鎳氧化物超導的存在提供了強有力的支持。”

　　該項目獲得了國家重點研發項目、國家自然科學基金委和浙江省重點研發項目的資助。該項研究的主要實驗測量都在浙江大學完成，中山大學王猛課題組提供了La₃Ni₂O₇單晶樣品。浙江大學物理學院博士生張亞楠和蘇大鈞為論文共同一作，浙江大學袁輝球教授和焦琳研究員，以及中山大學的王猛教授為共同通訊作者。

浙大團隊發現一個全新長壽基因

　　從《山海經》中的“蓬萊島”到希臘神話中的“金蘋果”，人類對健康長壽的追求自古就有、從未停止。如何對抗衰老、延年益壽，也是科學界、醫學界的長期關注。科學家的最新工作顯示，昆蟲核基因組中存在與線粒體共進化的基因，他們還成功地識別並精確鑒定出一個在動物中全新的長壽基因，該基因不僅能夠顯著延長昆蟲和線蟲的壽命，還對人細胞具有顯著的抗衰老能力。

　　北京時間6月4日，浙江大學農業與生物技術學院沈星星課題組、黃健華課題組聯合中國科學院王四寶課題組，在《自然-衰老》(Nature Aging)上發表了這項研究成果。論文標題為“Identification of a longevity gene through evolutionary rate covariation of insect mito-nuclear genomes”。“通過全球壽命基因數據庫的比對，我們發現該長壽基因是國際上第8個具有廣泛延長動物壽命的新基因。”沈星星說。

獨辟蹊徑，精準識別“遠程”操控線粒體的核基因

　　線粒體作為真核生物體內至關重要的細胞器，主要負責細胞的能量供應。隨著年齡的增長，動物(包括人類)的線粒體功能往往會逐漸衰退。鑒於線粒體與衰老、神經退行性疾病、代謝性疾病、心血管疾病以及腫瘤等多種疾病的發生緊密相關，如何保持線粒體功能的穩態至關重要。近年來，通過優化線粒體功能來延長壽命的研究得到廣泛關注。

　　“一台計算機的待機時間不僅與電池容量大小有關，也與CPU處理策略有關。那衰老是否不僅與線粒體本身有關，也會受到其他能夠對線粒體產生作用的物質的影響呢？”沈星星說，“與以往研究大多集中在線粒體本身不同，我們將關注放在與線粒體長期共同進化的細胞核上，並結合進化生物學、計算生物學、功能基因組學等多個交叉學科，係統性地挖掘出‘遠程’操控線粒體進化的核基因。”

　　研究團隊通過分析公共數據庫中的數據，收集了472種昆蟲的核基因組和線粒體基因組。運用共進化算法，構建了線粒體基因組—核基因組之間的共進化全局圖譜(圖1)。通過對這一圖譜的詳細分析，發現有75個核基因，盡管它們不定位於線粒體，卻與線粒體基因展現出顯著的共進化模式。這75個共進的核基因表現出不同的功能，包括端粒維持、核糖體生物發生、線粒體功能和DNA修複，而這些功能都與生命衰老和疾病顯著相關。“我們可以將這種共進化模式理解為，有兩輛汽車以相同的速度並行行駛在道路上，彼此的速度變化緊密同步，一方的加速或減速會立即反映在另一方上。”沈星星說。

　　為了驗證這75個核基因的功能，團隊選擇了其中4個基因(CG13220, CG11837, Nop60B和CG11788)，在果蠅體內進行了基因活性降低的實驗。結果顯示，與對照組相比，這四個基因的活性降低均導致了線粒體形態的異常變化。

圖1 構建線粒體基因組—核基因組之間的共進化全局圖譜

逆向思維，發現全新長壽基因

　　團隊發現，CG11837基因不僅影響線粒體形態，它的活力還與動物的壽命長短存在顯著的正相關性。他們提出一個關鍵問題：改變CG11837基因的活力是否會影響動物的壽命？

　　於是，研究人員首先在褐飛虱、果蠅、斯氏按蚊和秀麗隱杆線蟲等六種不同的動物中進行了基因敲降實驗。令人驚訝的是，實驗結果顯示，降低CG11837基因的活力均顯著縮短了這六種動物的壽命，縮短幅度在25%至59%之間(圖2a)。

圖2 長壽基因CG1183在多個物種中的功能驗證

　　敲降基因會縮短壽命，那逆向思維，激活基因是否可以延長壽命？

　　為了深入探究CG11837基因是否具有延長壽命的潛力，研究人員又在果蠅和線蟲中進行了該基因的過表達實驗。結果顯示，與對照組相比，這兩種動物的壽命均顯著延長，延長幅度達到12%至35%。

　　這一發現促使研究人員思考，該基因是否也能延長人類的壽命？於是，他們對人類離體細胞進行了實驗，發現激活CG11837基因能夠提升抗衰老能力30%(圖2c)。“這一係列研究證實了CG11837基因在動物中具有廣泛的長壽效應。”沈星星說。(圖3)

圖3 論文總結圖

　　對於這項研究，《自然-衰老》三位匿名評審專家均指出，“過去，大家一直關注線粒體或定位到線粒體的核基因與衰老關係，從而忽視了不在線粒體定位的核基因與線粒體的關係。該研究方法獨特且新穎，從線粒體基因組—核基因組之間的共進化角度出發，打破了傳統思維上的局限，挖掘到功能非常保守的新長壽基因，對衰老研究領域具有非常重要的科學價值和實踐意義”。

　　除了重要的理論價值，這項研究在實際應用層麵有何前景？沈星星介紹道:“在農業領域，該基因可以成為控製害蟲的新靶點，進而減少對化學農藥的依賴，實現環境友好的綠色防控；在公共衛生領域，可以通過幹擾該基因表達來縮短蚊蟲等傳播疾病媒介的壽命，從而降低瘧疾、登革熱等傳染病的傳播風險，為蚊媒疾病防控和公共衛生安全提供新的解決方案；在人類健康領域，CG11837基因的激活可能成為延長人類壽命的新策略，未來可能會有基於CG11837基因的藥物和治療方法問世，為延長人類健康壽命和提高生活質量提供新的可能。”

　　浙江大學農業與生物技術學院博士生陶妹、博士後陳佳妮、醫學院研究生徐延東以及中國科學院分子植物科學卓越創新中心崔春來博士(現為華東師範大學研究員)為共同第一作者，浙江大學農業與生物技術學院沈星星研究員、黃健華教授、中國科學院分子植物科學卓越創新中心王四寶研究員為共同通訊作者。此外，趙陽研究員、陳學新教授和徐素宏教授給予大力支持和幫助，潘榮輝研究員、祝增榮教授和陳雲教授等也參與了本研究。

　　該研究受到了“十四五”國家重點研發計劃青年科學家(2022YFD1401600)、浙江省自然基金傑出青年項目(LR23C140001)、新基石研究員項目等經費支持。