也許是生命本身就是敏感的，才會有那麼多過於免疫的反應。

　　過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎和特應性皮炎，這些過度免疫引發的疾病無疑經常會出現在你我身上，或者身邊。

　　北京時間2024年10月23日23時，西湖大學未來產業研究中心、生命科學學院、西湖實驗室施一公團隊和深圳醫學科學院宿強團隊合作在《自然》(Nature)上發表了題為《IgE介導的高親和力受體激活的分子機製》的研究論文。

　　該研究首次報道了人源IgE高親和力受體(FcεRI)的二聚化結構，並通過多種生化、細胞和流式實驗，證明了IgE結合能誘導受體從二聚體轉變為單體，同時揭示了這種構象變化對受體激活的影響。

　　這一發現不僅為理解IgE-FcεRI在過敏反應中的關鍵機製提供了重要見解，也為開發新型抗過敏療法開辟了新的方向。

IgE介導的過敏反應概略示意圖

　　IgE是過敏反應的核心免疫球蛋白，其與高親和力受體FcεRI的相互作用至關重要。FcεRI由FcεRIα、FcεRIβ和FcεRIγ亞基組成，其中α亞基負責識別IgE，β和γ亞基則在受體激活後啟動下遊信號通路。FcεRI在肥大細胞和嗜堿性粒細胞表麵高表達，形成αβγ2四聚複合物。過往研究認為，過敏原誘導IgE結合的FcεRI發生交聯，引起肥大細胞的脫顆粒反應，推動過敏性疾病的發生。而靶向破壞IgE與FcεRI結合的藥物被認為是有效的抗過敏治療策略。盡管IgE與FcεRI的識別機製已被研究得較為清晰，但關於FcεRI的跨膜區的研究仍較為薄弱。研究表明，IgE與FcεRI結合不僅影響受體激活，還影響肥大細胞的存活、分化和成熟，而IgE誘導FcεRI激活的具體分子機製仍不明確。

IgE介導FcεRI複合物激活的工作模型

　　研究團隊設計了一係列實驗，結合生化、細胞和免疫等多種技術，揭示了FcεRI在生理狀態下以二聚體形式存在。二聚體，顧名思義，就是兩個相同的單體，“拚合”在一起。首先，通過分析型超速離心(AUC)和非變性聚丙烯酰胺凝膠(Native-PAGE)分析，研究團隊發現FcεRI複合物存在單體 (αβγ2) 和二聚體 [(αβγ2)2]兩種狀態。此外，熒光壽命成像顯微鏡-熒光共振能量轉移(FLIM-FRET)技術也檢測到了在細胞膜上FCERI之間距離很近，很有可能肩並肩地以二聚體的形式存在。後續研究表明，FcεRI的二聚化是由α和γ亞基在細胞內形成的四螺旋束界麵介導的，膽固醇樣分子在穩定二聚體過程中發揮了重要作用。

　　進一步，研究團隊通過體外生化和體內細胞實驗，證實IgE結合能夠促使FcεRI從二聚體狀態轉變為單體形式。

　　IgE的結合，像一把鑰匙，成為打開二聚體的關鍵。從結構角度看，二聚化的FcεRI不利於下遊信號的激活，而IgE結合的FcεRI則以單體形式存在，這種構象轉變有助於暴露FcεRIβ和FcεRIγ亞基胞內段的ITAMs，從而更有效地激活下遊信號通路。此後，研究團隊構建了多種穩轉細胞係，包括野生型 (WT-FcεRI)、組成型二聚體 (GCN4-FcεRI)和陰性對照 (DA-FcεRI)。利用流式細胞術、RNA測序(RNA-seq)、qPCR等多種實驗手段，係統驗證了不同狀態下FcεRI激活效應的差異。

　　最終，團隊提出了IgE介導FcεRI複合物激活的工作模型，為理解IgE與FcεRI的相互作用及其在過敏反應中的作用提供了全新視角。

　　該研究得到了審稿人的高度評價，他們認為FcεRI二聚體的發現為IgE-FcεRI的功能研究提供了關鍵機製見解，並稱讚此工作為未來抗過敏療法研究奠定了重要基礎。這一突破性發現，不僅為理解過敏性疾病的發病機製提供了新的視角，也為開發針對IgE-FcεRI相互作用的治療策略提供了科學依據。

　　西湖大學訪問人員陳夢瑩(清華大學已畢業博士生)為本研究的唯一第一作者，西湖大學未來產業研究中心、生命科學學院、西湖實驗室施一公教授和深圳醫學科學院特聘研究員宿強(原西湖大學助理研究員)為該文章的共同通訊作者。本研究獲得了科技部、國家自然科學基金委、西湖教育基金會、西湖大學未來產業研究中心和西湖實驗室的相關經費支持;同時得到了西湖大學未來產業研究中心生命原理技術平台、超級計算技術平台的技術支持。