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山東第一醫科大學：《Cell Metabolism》文章+1！
山東第一醫科大學附屬省立醫院（山東省立醫院）趙家軍教授團隊在Cell旗下代謝領域國際頂級期刊《Cell Metabolism》（IF:29）發表題為“ Hepatic Selective Insulin Resistance at the Intersection of Insulin Signaling and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease ”的綜述文章，全麵梳理了圍繞肝髒胰島素抵抗的不同學術觀點。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常見的慢性肝病之一，是包括肥胖、糖尿病、心血管疾病等眾多代謝性疾病的風險因素。伴隨著對疾病潛在機製的了解，最近，NAFLD這個術語被重新定義為代謝相關脂肪性肝病（MASLD），凸顯了該疾病的風險因素眾多，致病機製複雜。世界眾多學者、藥物研發機構、企業等投入了大量精力和資金對此開展研究，但目前尚無針對緩解肝髒脂質沉積的有效藥物靶點。清晰了解肝髒內從“正常”到“疾病”的微觀變化，是解決上述問題的關鍵“鑰匙”。
胰島素抵抗是MASLD的常見危險因素。生理狀態下，胰島素在肝髒的功能是抑製肝髒糖輸出，增加肝髒脂肪酸合成。在胰島素抵抗狀態下，胰島素抑製糖異生，促進糖原合成的能力受損，導致肝糖輸出升高，但肝髒脂質合成卻沒有降低，脂質沉積水平反而伴隨胰島素水平而增加。該論文從臨床胰島素抵抗狀態下胰島素對肝髒糖、脂代謝具有“選擇性”的矛盾現象入手，圍繞“胰島素是否仍然存在上調脂肪酸合成的能力”這個學界仍存在爭議的科學問題，進行了全麵的梳理
該文基於近三十年相關研究觀點以及相關證據，將胰島素抵抗狀態下，肝脂升高的機製總結為三種觀點：一、胰島素抵抗狀態下，胰島素調節肝髒糖代謝的能力受損，但是其調節肝髒脂肪酸合成的能力並未受到明顯損傷。係列報道發現肝髒胰島素信號通路關鍵分子（INSR/IRS/AKT等）的缺失能夠抑製胰島素促進肝髒脂肪酸合成的能力，近期亦發現了能夠在胰島素抵抗狀態下介導胰島素調節肝脂代謝的新分子（CREBZF、WDR6等）。二、同胰島素調節肝糖代謝相似，胰島素抵抗狀態下胰島素對肝髒脂質合成的驅動能力下降，但是由於肝糖輸出增加，可以作為底物來驅動肝髒脂質合成，繼發表現為肝脂增加。三、胰島素抵抗狀態下，肝髒外因素對肝脂沉積起到重要影響，包括脂肪組織脂解水平升高，骨骼肌糖攝取能力下降造成的葡萄糖、遊離脂肪酸、甘油等水平的升高，進而促進肝髒糖異生以及肝髒脂質合成。
基於以上觀點的爭論，該文也對今後的研究方向提出了建議。一、闡明肝髒糖-脂代謝途徑的對話機製；二、探索胰島素抵抗狀態下胰島素信號通路以及調節肝髒脂肪酸合成的可能的新途徑；三、明確胰島素抵抗狀態下肝髒與其他代謝器官的互作機製。基於胰島素調節肝髒脂代謝的直接和/或間接通路，可以為臨床上改善肝髒脂質沉積提供理論證據和潛在治療靶點。
附屬省立醫院為文章第一和通訊作者單位，薄濤為文章獨立第一作者，趙家軍為末位通訊作者。本研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、山東省“泰山學者”專項基金及山東第一醫科大學學術提升計劃支持。
胰島素抵抗狀態下，多種因素影響肝髒脂質沉積，可歸納為3種途徑。首先，脂肪組織的脂肪儲存能力。胰島素抵抗導致脂解不受抑製，脂肪儲存能力受損，巨噬細胞產生的白介素-6（IL-6）水平升高也會導致脂解速率增加。遊離脂肪酸（FFAs）和甘油溢出到肝髒，促進肝糖輸出（①）。第二，胰島素抵抗導致骨骼肌葡萄糖攝取和糖原合成能力降低，蛋白合成減少。肌肉質量減少也降低其糖攝取和糖原合成能力，導致血糖升高，流入肝細胞，並通過GCK和ChREBP促進肝脂合成（②）。第三，胰島素對肝髒脂肪酸合成的直接作用，包括通過INSR/IRS/AKT/mTORC1/SREBP-1c等已確認的“經典”胰島素信號傳導（③）和肝髒“選擇性”胰島素信號傳導的機製，包括通過CREBZF或WDR6（④）等途徑，尚待完全闡明。此外，肝脂質紊亂導致有毒脂質中間產物（DAG、鞘氨醇、ROS等）水平升高，可能導致胰島素信號傳導受損和炎症（⑤）。總的來說，盡管它們可能以不同程度對肝脂沉積作出貢獻，但這些途徑可能在胰島素抵抗狀態下共存，並加劇肝脂質沉積的發展。
（實習編輯：朱躍）
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