細胞的命運決定受到轉錄因子與表觀遺傳因子的協同調控，例如胚胎幹細胞的多能性維持，既需要關鍵轉錄因子的正確結合，又需要對啟動子和增強子活性的精確調控，兩者密不可分。因此，研究轉錄因子與表觀遺傳因子如何協同作用維持幹細胞多能性是亟需解決的科學問題，對細胞命運決定具有重要的意義。近日，複旦大學基礎醫學院教授孟丹團隊與生物醫學研究院研究員藍斐團隊合作揭示了轉錄因子與表觀遺傳因子協同調控幹細胞命運決定的新機製。1月27日，研究成果以《BACH1招募NANOG和組蛋白H3賴氨酸4甲基轉移酶MLL/SET1複合物調節增強子-啟動子活性並維持幹細胞多能性》（“BACH1 recruits NANOG and histone H3 lysine 4 methyltransferase MLL/SET1 complexes to regulate enhancer–promoter activity and maintains pluripotency”）為題在線發表於《核酸研究》（Nucleic Acids Research）。該研究揭示了轉錄因子BACH1（BTB and CNC homology 1）在維持小鼠胚胎幹細胞多能性和決定幹細胞命運中發揮的關鍵作用及作用機製，對於幹細胞命運調控的研究具有重要的科學意義。

　　研究團隊前期在《科學進展》（Science Advances）上發表的研究中，發現BACH1是幹細胞維持自我更新和決定譜係分化的關鍵調控因子。但是BACH1是否參與調控染色質修飾進而維持幹細胞多能性還不清楚。研究發現BACH1可以分別直接結合轉錄因子NANOG和表觀遺傳因子H3K4甲基化酶MLL/SET1複合物，共同招募它們到染色質上（尤其是染色質環的錨點處），調控基因啟動子和增強子的H3K4me3水平，調控下遊基因（尤其是多能性基因）的轉錄活性，進而維持小鼠胚胎幹細胞多能性。幹細胞中NANOG和H3K4甲基化酶MLL/SET1複合物可以相互作用，但敲除BACH1基因會顯著破壞這種相互作用，並且降低它們在染色質上的結合，降低H3K4me3水平，降低增強子活性與下遊基因轉錄活性。這提示BACH1像橋梁一樣，溝通了NANOG和MLL/SET1複合物，共同調控啟動子-增強子活性。BACH1結合了小鼠胚胎幹細胞中約70%的超級增強子，這些超級增強子上有H3K4me1和H3K4me3共存。而敲除BACH1基因後，則會發生H3K4me3下降和H3K4me1的上升，同時伴隨著MLL/SET1複合物的結合強度下降。這提示H3K4me1和H3K4me3的轉換，可能是由於同一種甲基化酶的催化活性/催化時間發生了變化導致的。此外，研究人員也發現BACH1可以調控糖酵解和氧化磷酸化的很多基因，而代謝類型的轉換也被認為是幹細胞命運決定的一個重要調控方式。

　　這項研究揭示了BACH1與轉錄因子NANOG和表觀遺傳因子MLL/SET1複合物協同作用，調控啟動子-增強子環的組蛋白修飾與活性，進而維持胚胎幹細胞多能性。研究結果闡明了幹細胞全能性調控的新機製。

BACH1招募NANOG和H3K4甲基化酶MLL/SET1複合物調節增強子-啟動子活性並維持幹細胞多能性的示意圖

　　複旦大學的牛琮、王司清、郭階雨、魏香香、賈孟萍是論文的共同第一作者，複旦大學教授孟丹和研究員藍斐是共同通訊作者，複旦大學為第一作者單位。這項研究得到了中科院馬普研究所/北京大學教授韓敬東及博士生陳釗熊和龔文軒的大力支持。