10月3日，中南大學林戈課題組、中國醫學科學院蔣太交課題組與深圳華大生命科學研究院徐鳳萍課題組共同合作在《Cell Stem Cell》(IF:21.46)在線發表了題為Single-cell transcriptome analysis of uniparental embryos reveals parent-of-origin effects on human preimplantation development的最新研究成果。該研究首次構建了人類單親和雙親胚胎著床前發育時期的轉錄組和DNA甲基化圖譜，並鑒定出1388個父母源基因組特異性表達基因，闡釋了父母源基因組對著床前胚胎基因組激活(EGA)和細胞分化的作用。中南大學冷麗智博士、中國醫學科學院孫繼亞博士和深圳華大生命科學研究院黃晉榮博士為共同第一作者，中南大學林戈教授，深圳華大生命科學研究院徐鳳萍博士和中國醫學科學院蔣太交教授為共同通訊作者，中南大學為第一單位兼第一通訊單位。

(圖為 父母源基因組對早期胚胎發育影響總結圖)

　　人類體外受精胚胎的囊胚形成率較低，大部分胚胎阻滯在4-8細胞階段，目前對於胚胎阻滯的原因還不清楚。為解決這一臨床難題，林戈課題組及其合作團隊以孤雌(PG)、孤雄(AG)和正常受精胚胎(BI)為模型，結合胚胎延時成像技術和單細胞多組學測序技術，係統地研究了父母源基因組對早期胚胎發育的影響。該研究發現相比於雙親胚胎，單親胚胎的發育潛能顯著降低，異常分裂行為的發生率升高，並且單親和雙親胚胎的發育速度出現明顯差異，AG發育較快，PG發育較慢。項目組進一步將三組胚胎培養至囊胚，發現BI能夠形成一個大的囊腔，外周為一圈平滑的滋養層細胞，囊腔內可見明顯的內細胞團。相反，AG和PG囊胚的細胞分化均存在缺陷，AG囊胚未見明顯的內細胞團，PG囊胚的滋養層細胞發育受限。項目組收集孤雌、孤雄和正常受精胚胎進行單細胞轉錄組測序，結果顯示三類胚胎主要EGA均發生在4細胞至桑椹胚時期，但是單親胚胎表現出EGA激活程度下降和母源性物質清除不完全。通過單親和雙親胚胎的基因表達差異分析鑒定出807個母源偏斜性表達基因(MBGs)和581個父源偏斜性表達基因(PBGs)。MBGs在胚胎4細胞階段開始表達，對起始EGA過程有重要貢獻。PBGs傾向於在胚胎8細胞時期開始表達，與胚胎緊密化和滋養層細胞分化密切相關，從而印證了單親和雙親胚胎的表型差異。

　　為了進一步揭示MBGs和PBGs在人類著床前胚胎的調控機製，項目組對MBGs和PBGs進行了轉錄因子調控網絡分析，發現MBGs的表達主要受DUX4, EGR2和DUXA等核心轉錄因子調控，而PBGs主要受ZNF263和KLF3等核心轉錄因子調控。此外，項目組還分析了MBGs和PBGs在三類胚胎的DNA甲基化狀態，發現PBGs的表達與父母源基因組特異性的DNA甲基化密切相關。該研究係統全麵地繪製了早期胚胎發育過程中的父母源基因組調控網絡，對於認識人類早期胚胎發育及調控機製具有重要價值，為臨床上胚胎發育異常等疑難病例的診治提供了新的理論依據。

　　林戈教授團隊近年來致力於人類早期胚胎發育的應用基礎研究，此前(今年1月)在國際重要學術期刊《Nature Communication》 (IF=12.19)上發表了關於人類著床前胚胎染色質變化與基因轉錄的相關研究成果，首次在染色質開放和轉錄兩個組學層麵係統地描繪人類早期胚胎發育過程中多個關鍵階段染色質狀態和基因表達的動態變化。

　　該研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發計劃等多個項目的支持。